专业整理：德米特医学部

来源：Clin. Pharmacol. Ther., 2020, 108(3): 494-505.（详见文末）

德米特 TDM 专业指引 | 新靶向小分子激酶抑制剂可用于癌症儿科患者，成人已依据药物暴露 - 反应关系提出 PK 的 Cmin 值指导 TDM，但 TDM 在儿科肿瘤学中应用较少。荷兰研究人员整合了成人到儿童的暴露 - 疗效的现有数据，并提出了儿科人群 TDM 的目标 Cmin 值，可用于个体儿科患者剂量调整。但上述儿科目标 Cmin 值需进一步研究验证。

 

 

 

快速学习 儿童恶性肿瘤 KIS TDM 的实用建议

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

荷兰研究人员根据查找的文献，确定了儿科靶点的建议。表1概述了所含药物、先前发表的成人靶点和儿科患者的拟议靶点。

注：ALK，间变性淋巴瘤激酶；Bcr-Abl，断点聚类区abelson；BRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf；Btk，布鲁顿酪氨酸激酶；CCYR，完全细胞遗传学反应；CDK4/6，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6；C_min，给药间隔结束时的最小血浆药物浓度；CML，慢性粒细胞白血病；EGFR，表皮生长因子受体；GIST，胃肠道间质瘤；KIs，小分子激酶抑制剂；MMR，主要分子反应；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；PFS，无进展生存期；PI3Kδ，磷脂酰肌醇3-激酶；ORR，客观反应率；OS，总生存期；TDM，治疗药物监测；TTP，进展时间；VEGFR，血管内皮生长因子受体。a舒尼替尼和N-去乙基舒尼替尼之和。b达拉非尼和羟基达拉非尼的总和。

 

 

儿童恶性肿瘤中TDM靶点的测定

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

在文献中搜索了先前提出成人阈值的KIs的儿科PK数据。此外，还对美国食品药品监督管理局临床药理学和生物制药审查以及人用药品委员会欧洲公共评估报告进行了儿科数据审查。

如图1所示，以逐级的方式进行目标的确定。实际PK目标被定义为疗效所需的最低药物暴露量，这在儿科人群的临床实践中是可行的。当文献中描述了儿科患者的药代动力学-药效学（PK-PD）关系时，提出了与提高疗效相关的给药间隔结束时的相应临界最低血浆药物浓度（C_min）来指导儿科TDM（图1中的A级）。当这种关系不可用，但靶点和疾病病理生理学被认为与成人相似时，使用之前提出的成人靶点（B级）。当成人的暴露-反应关系不可用，但成人和儿科患者的疾病病理生理学被认为相似时，建议将与治疗剂量相对应的成人平均暴露量作为指导儿科给药的探索性目标（C级）。当成人和儿童患者的分子靶点相似，但疾病的病理生理学不同（D级）时，使用拟议的成人靶点（来源于暴露-反应关系或批准剂量的平均暴露量）。此外，如果在这种情况下有儿科PK数据，则建议将儿科患者的平均暴露量作为探索性目标（D和E级）。

图1指导儿科肿瘤学TDM的框架

 

变性淋巴瘤激酶抑制剂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因最初被确定为间变性大细胞非霍德金淋巴瘤(ALCL)的融合基因，占所有儿童淋巴瘤的10-15%。ALK融合也在儿童炎性肌纤维母细胞瘤和婴儿高级别胶质瘤中被发现。在8%的神经母细胞瘤患者中发现了激活激酶结构域突变或全长ALK受体的基因扩增。16在成人非小细胞肺癌(NSCLC)中，ALK易位已被确定为恶性过程的关键驱动因素。研究表明，与易位ALK相比，NSCLC对突变型ALK的抑制更为复杂。基于ALK基因潜在分子变化的可变性和NSCLC反应的可变性，儿童癌症患者的ALK生物学可能与成人不同。因此，儿科患者和成人对ALK抑制剂治疗的敏感性也可能不同。本文中的ALK抑制剂，已经提出了针对成年人的C_min值。

 

 

克唑替尼

在一项克唑替尼治疗儿童复发/难治性ALK阳性ALCL的研究中，观察到90%的客观反应率（ORR）（n=26，年龄范围3.7-20.8岁）。在最大耐受剂量（280 mg/m2 b.i.d.）下，儿童患者的平均C_min为480 ng/mL，对应于50 ng/mL的游离药物浓度。50 ng/mL的未结合药物浓度超过了在ALCL细胞系中产生克唑替尼10 ng/mL 50%抑制作用的药物浓度。目前尚未确定克唑替尼在成人非小细胞肺癌患者和儿童ALCL患者中的暴露量与疗效之间的关系。因此，对疗效最低目标的最佳估计是480 ng/mL的平均儿科C_min。然而，需要进一步的研究来证实这一初步建议。

 

 

色瑞替尼

一项针对患有ALCL、炎性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤或神经母细胞瘤的儿科患者（n=22，年龄范围2-17岁）的色瑞替尼I期研究报告称，在推荐的扩张剂量（510 mg/m2 q.d）下，浓度-时间曲线下面积（AUC）和表观总清除率与成人相似。关于暴露（AUC）和清除率的详细结果尚未报告。在ALK阳性NSCLC的成年人中，只能确定更高的ORR和更高的C_min的趋势。因此，在获得有关儿科应用的进一步信息之前，成年人报告的平均C_min≥871 ng/mL可能为儿科患者的个体化给药提供初步指导。

 

 

阿来替尼

目前还没有临床研究表明阿来替尼已被用于治疗儿科恶性肿瘤。在ALK阳性NSCLC的成年人中，稳态C_min≥435 ng/mL已被提出作为指导阿来替尼TDM的靶点。与稳态C_min低于435 ng/mL的患者相比，稳态C_min高于该目标的患者肿瘤大小减小得更大。如上所述，ALK的生物学在儿科恶性肿瘤中可能有所不同。因此，从患有非小细胞肺癌的成年人到患有其他形式恶性肿瘤的儿童，推断暴露-反应关系可能不合适。此外，儿科患者的C_min不可用。因此，目前无法提出具体的阈值。

 

断裂点簇区-Abelson癌蛋白抑制剂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

慢性粒细胞白血病占儿科白血病的2-3%，发病率随着年龄的增长而增加。Ph+CML患者接受断点簇区域-Abelson（Bcr-Abl）抑制剂治疗。研究表明，慢性粒细胞白血病在儿科和成人疾病中的生物学略有不同。然而，尚未找到疾病反应差异的明确解释。因此，成人中Bcr-Abl抑制剂的既定暴露-反应关系可以推断为儿童，但需要谨慎。应努力确定儿科疾病中的暴露-反应之间的关系。

 

 

伊马替尼

几项针对慢性粒细胞白血病儿童患者的临床研究表明，当儿童接受基于体表面积（BSA）的等效剂量（260 mg/m² q.d）治疗时，伊马替尼及其活性代谢产物（CGP74588）在儿童和成人中的PK相似。两项人群PK分析确定体重是伊马替尼清除率的重要协变量。纳入年龄并没有改善模型，因此没有被纳入。此外，实体瘤儿童的稳态血浆浓度与基于体重的剂量后慢性粒细胞白血病儿童和成人的稳态血药浓度相似。然而，缺乏关于伊马替尼在前2年PK的信息。多项成人试验证实，靶C_min≥1000 ng/mL与更好的治疗结果有关。在儿科暴露-反应数据可用之前，建议将基于暴露-反应的成熟成人目标C_min≥1000 ng/mL作为CML儿童剂量个体化的最低目标。

除了用于慢性粒细胞白血病，伊马替尼还被用于治疗儿科胃肠道间质瘤（GIST）。对于这一适应症，伊马替尼靶向干细胞受体（KIT）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。已经表明，儿科GIST的病理生理学和表现与成人GIST不同。KIT或PDGFR的基因突变在儿科患者中很少见，肿瘤更常见于口腔。成人研究表明，随着C_min的增加，无进展生存期（PFS）显著增加。由于已经表明儿童和成人患者的PK在CML患者和实体瘤患者中相似，建议将C_min≥1100 ng/mL的成人PK靶点，也作为儿科GIST剂量个体化的探索性靶点。

 

 

达沙替尼

达沙替尼治疗慢性期慢性粒细胞白血病的一项大型II期试验显示，与历史上观察到的成人疗效相比，达沙替替尼在儿科患者中的疗效相似或更高（n=60，年龄范围1.5-27.6岁）。儿童接受基于BSA的剂量（60 mg/m² q.d）治疗，相当于批准的成人平均剂量。在一项I期研究中，使用基于BSA的药物治疗的儿科患者（n=58，年龄范围<2岁-18岁）的达沙替尼AUC_0-last与成人观察到的暴露相似；然而，成人的AUC没有报告。儿科患者的暴露-反应关系尚未建立。在达沙替尼成人临床试验的人群PK–PD分析中，加权平均稳态浓度与主要细胞遗传学反应有关（平均稳态浓度每增加一倍，反应几率增加2.11倍）。鉴于成人的暴露-疗效关系明确，成人和儿童患者的PK相似，使用成人中观察到的2.61 ng/mL的几何平均C_min作为儿童患者的最低TDM目标似乎是合理的。

 

 

尼洛替尼

尼洛替尼的PK已在Ph+CML或急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿科患者中进行了研究（n=15）。这里已经表明，与成人（平均C_min 1165 ng/mL）相比，基于BSA的给药（230 mg/m² b.i.d.）在1-<10岁的儿童（平均C_min 804.8 ng/mL）和10-<18岁的儿童中达到的C_min略低。通过对成人患者数据的群体PK-PD分析，建立了几种暴露-反应关系；然而，关于儿科患者这种关系的信息仍然缺乏。最重要的是，与较高四分位数相比，最低C_min四分位数的成年患者完成细胞遗传学反应或主要分子反应的时间明显更长，进展时间更短。考虑到成人的强烈暴露-疗效关系，建议在儿科患者中对尼洛替尼进行TDM时C_min≥469 ng/mL。

 

 

博舒替尼

目前正在对患有慢性粒细胞白血病的儿科患者进行博舒替尼的第一阶段I/II研究（欧盟药物监管机构临床试验数据库（EudraCT）编号2015002916-34）。在患有慢性粒细胞白血病的成年人中，PK与完全细胞遗传学反应、完全血液学反应和主要分子反应之间存在关联。此外，在关键的成人CML试验中，据报道，有反应者的C_min高于无反应者。建议将147 ng/mL的成人C_min中位数作为CML儿童患者TDM的最低阈值，同时等待儿童患者的临床试验结果。

 

 

普纳替尼

临床前研究表明，40 nM的普纳替尼浓度可以抑制任何单一突变的出现。在成人中，剂量强度与CML患者主要细胞遗传学反应的概率之间存在统计学上的显著关系。此外，还表明毒性是剂量依赖性的。在儿科患者中使用普纳替尼仍然很少见。因此，儿科PK和暴露-反应数据不可用。病例报告表明，普纳替尼治疗对Ph+ALL或CML儿童有效。根据成人每日剂量与毒性之间的关系，所述儿科病例的剂量有所降低。使用该剂量（15mg q.d），在最后一个治疗日给药后9h，普纳替尼的血清浓度为18.3 ng/mL，略低于报告的活性浓度（40 nM；22.8 ng/mL）。鉴于现有证据非常有限，无法为普纳替尼提出具体靶点。

 

表皮生长因子受体抑制剂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

在5-10%的儿童高级别胶质瘤（HGG）中观察到表皮生长因子受体（EGFR）的扩增，在80%以上的儿童恶性胶质瘤中观察到EGFR的过表达。儿童HGG被认为是与成人脑肿瘤在基因上不同且更恶性的肿瘤。在成人中，EGFR抑制剂主要应用于EGFR突变的NSCLC。非小细胞肺癌和脑肿瘤之间的相似性尚未得到证实。此外，EGFR抑制剂在脑肿瘤中的渗透可能受到血脑屏障的限制，因此，可能需要更高的血浆浓度来充分抑制靶点。因此，将儿科靶C_min从成人推断到患有各种脑肿瘤的儿童是具有挑战性的。

 

 

吉非替尼

吉非替尼在患有实体瘤的儿科患者（n=17，年龄范围1.8-21.2岁）中的暴露量已被证明与成人一致。吉非替尼表观清除率在12岁以下儿童（n=10）为13.7±6.6 L/h/m²，在12岁以上儿童（n=7）为14.4±6.9 L/h/m²。此外，与成人相比，儿科患者的稳态AUC_0-24h估计中值相似。这些发现在对19名新诊断的脑干胶质瘤（BSG）患儿的PK分析中得到了证实。在另一项探索性分析中，没有发现吉非替尼PK与毒性或疗效之间存在关系的证据。此外，给药250 mg/m²/d的儿童达到的AUC_0-24h（11800 ng/mL*h，n=6）与实体瘤成人抗肿瘤活性相关的AUC_0-24h（8596 ng/mL*h，n=7）相当。在一项针对成年非小细胞肺癌患者的研究中，C_min≥200 ng/mL与显著更高的总生存期相关（4.7个月vs 14.6个月，P=0.007）。鉴于成人非小细胞癌患者的暴露-疗效关系明确，且缺乏足够的儿科PK数据以及儿科实体瘤和BSG的靶点抑制数据，C_min≥200ng/mL可能为儿科患者的给药提供指导。

 

 

厄洛替尼

在人群PK–PD分析中，包括患有头颈癌的成年人（n=42）和患有恶性脑肿瘤的儿科患者（n=46，年龄范围2-19岁），与成年人相比，儿童的清除能力明显更高（P<0.0001）。儿童和成人的典型清除值分别为0.146 L/h/kg和0.095 L/h/kg，导致儿童的推荐剂量更高（125与成人的90 mg/m² q.d相比）。由于入组时患者之间疾病状态的异质性，无法确定暴露与反应之间的关系。在儿科人群中，仅报告了AUC值，但基于AUC的TDM难以实施。在厄洛替尼在患有恶性脑肿瘤的儿科患者中的PK和脑渗透的新数据可用之前，成人中提出的靶点，即C_min>500 ng/mL，可以作为儿科剂量个体化的初步起点。

 

 

拉帕替尼

由于人类表皮生长因子受体2（HER2）已被证明在儿童室管膜瘤、髓母细胞瘤和BSG的病理生理学中起着重要作用，因此拉帕替尼已在患有这些恶性肿瘤的儿童中进行了研究。在这些临床试验中，拉帕替尼以每日两次的剂量给药。因此，无法将儿童的PK数据与成人的PK数据进行比较。据报道，儿科C_min（数据未报告）与每日两次接受拉帕替尼治疗的成年人的有限数据相似。拟议的成人TDM目标C_min≥780 ng/mL是基于标准剂量（1500 mg q.d）下的平均成人稳态C_min，因此不适合作为儿科TDM的目标。未来的研究应侧重于儿科脑肿瘤的暴露-反应和暴露-毒性关系，以便为拉帕替尼TDM在儿科疾病中建立有效的靶点。

 

 

阿法替尼

阿法替尼目前正在研究用于治疗患有HGG、弥漫性固有桥脑胶质瘤、低级星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤的儿童患者，以及已知ErbB通路失调的肿瘤（NCT-02372006）。尚未在儿童和成人患者中报告阿法替尼暴露与反应之间的关系。然而，已经发现，患有3级腹泻的成年人的C_min高于患有1-2级腹泻的人（35.8 vs.25.2-31.6 ng/mL）。考虑到阿法替尼在儿科患者中的PK和脑渗透的可用数据非常有限，从非小细胞肺癌成年人的数据中推断可能是不合适的。可以考虑使用成人患者的平均稳态C_min，即14.4 ng/mL，作为儿科TDM的探索性最低目标。

 

 

奥希替尼

到2020年为止，奥希替尼尚未在儿科恶性肿瘤中进行研究。然而，奥西替尼可能会被引入儿科患者，因为已经表明EGFR突变在儿科恶性脑肿瘤中起作用。在成人环境中缺乏暴露-反应分析。在没有暴露-反应目标的情况下，无法提出适当的目标。目前，批准的80 mg q.d每日剂量166 ng/mL的几何平均C_min可作为指导未来个体儿科给药的参考。

 

血管内皮生长因子受体

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂目前用于治疗成人软组织肉瘤（STSs）和肾细胞癌、肝细胞癌和乳头状甲状腺癌。与成人RCC不同，儿童肾细胞癌（RCC）很少见。在儿科患者中观察到不同的遗传特征和临床行为。肝细胞癌和乳头状甲状腺癌在儿科人群中也很少见；因此，这些癌症类型在病理生理学上的相似性尚不清楚。然而，已有研究表明，VEGFR在肾母细胞瘤、肝细胞癌、肝母细胞瘤，（非）横纹肌肉瘤、STS、尤文肉瘤、骨肉瘤和神经母细胞瘤中过表达或起生物学作用。此外，用VEGFR抑制剂治疗儿科患者的几项小型临床试验报告了有希望的结果。

 

 

阿昔替尼

最近发表了一项研究阿昔替尼在患有实体瘤的儿科患者中的I期试验（n=18，年龄范围5-17岁）。儿科患者接受的BSA剂量相当于成人的固定剂量。发现毒性和暴露与RCC成人相似。然而，尚无法确定稳态C_max或AUC_0-last与疗效之间的关联。在成人中，根据一项小型研究提出了5 ng/mL的C_min目标，该研究发现阿昔替尼C_min>5 ng/mL与肿瘤反应之间存在关系。考虑到儿科患者的数据有限，成人临界值可能是儿科剂量个体化的初步起点。然而，鉴于儿童和成人患者肾细胞癌的生物学和病理生理学差异，应评估该靶点与儿科患者疗效之间的关系。

 

 

卡博替尼

在一项I期试验中，对卡博替尼在复发性或难治性实体瘤儿童中的不同剂量水平进行了研究（n=41，年龄范围4-18岁）。在不同剂量水平或反应患者中没有观察到生物标志物的变化。推荐的II期剂量（RP2D）为40mg/m² q.d，相当于RCC注册的60mg q.d成人剂量。RP2D（40 mg/m² q.d）的PK和毒性特征与成人RCC中观察到的相似。儿科患者的表观清除率为1.1-1.8 L/h/m²，而健康成人为1.3-2 L/h/m²。在一份病例报告中，两名患有透明细胞RCC的儿童在RP2D上接受了卡博替尼治疗。疾病控制时间超过15个月，是RCC中卡博替尼成人II期试验中观察到的中位PFS的两倍。虽然尚未建立成人或儿童患者的暴露-反应关系，无法为卡博扎替尼提出具体的最低靶点。我建议使用在成人透明细胞肾细胞癌中观察到的1125 ng/mL的平均C_min作为儿科患者个体化给药的探索性目标。

 

 

乐伐替尼

一份病例报告描述了三名成功接受乐伐替尼治疗的乳头状甲状腺癌患者。三分之二的患者在开始服用乐伐替尼后11个月内保持稳定。基于模型的成人PK–PD数据分析显示，乐伐替尼AUC_0-24h与肿瘤大小减小之间存在相关性，但没有报告指导TDM的阈值。因此，儿科患者的TDM可以通过51.5 ng/mL的平均C_min来指导，该C_min被提出作为成人的探索性最低靶点。

 

 

尼达尼布

根据文献，尼达尼布尚未应用于儿科。在一项小型I期研究中，观察到成人可溶性VEGFR水平随着C_min的增加而降低。此外，在探索性分析中，较高的尼达尼布浓度与肝毒性有关。考虑到儿童和成人患者尼达尼布暴露-反应和暴露-毒性关系的数据非常有限，13.1 ng/mL的平均成人C_min可作为儿童患者的探索性最低靶点。

 

 

帕唑帕尼

在帕佐帕尼治疗STSs和其他难治性实体瘤的儿童（n=51，年龄范围3.8-23.9岁）的I期研究中，确定了最大耐受剂量为450 mg/m² q.d，与成人推荐的800 mg q.d的固定剂量相当。在这个剂量水平下，儿科第1天AUC_0-24h与成人相似（儿童为377.6 mg/L*h，成人为275.1 mg/L*h）。无法建立暴露-反应关系。帕唑帕尼稳态血浆药物浓度≥17.5 mg/L已被建议作为临床前模型中最佳体内抗肿瘤和抗血管生成活性的靶点。在一项成人临床研究中，与C_min低于此靶点的患者相比，C_min≥20.5 mg/L的患者的PFS延长。在一项针对成人的前瞻性临床试验中，C_min（≥20 mg/L）指导给药在成人中的安全性和可行性得到了成功证明。研究表明，与高C_min组相比，低_Cmin组有同等数量的患者因毒性而停药，只有一名患者在剂量增加后停止治疗。考虑到成人的暴露-疗效和暴露-毒性关系，20 mg/L的C_min似乎是儿童患者TDM的最低目标。

 

 

瑞戈非尼

在一项正在进行的瑞戈非尼对患有实体瘤的儿科患者（n=41，年龄范围3-17岁）的I期试验中，除血液学事件外，毒性特征与成人相似。重度预处理的儿科患者的血液毒性发生率高于成人。在治疗剂量范围内，观察到的瑞戈非尼和活性代谢产物的暴露量与成人暴露量相似，尽管细节尚未报告。此外，使用基于生理学的PK模型，预测72 mg/m²的RP2D将导致100%的成人暴露。成人或儿童患者的暴露-反应关系尚未确定。根据有限的可用数据，儿童患者瑞戈非尼TDM最低目标的最佳估计值是成人观察到的1.4 mg/L的稳态平均C_min。

 

 

索拉非尼

索拉非尼PK已在儿科患者的I期和II期研究中进行了评估。在基于几项儿科临床试验汇总数据的人群药代动力学分析中，RP2D（200 mg/m² b.i.d.）的稳态Cmin中位数为3.89 mg/L（范围1.39-10.3 mg/L，n=37）。该分析的药代动力学结果与之前儿科和成人I期和II期研究的PK结果一致。 VEGF或VEGFR2的变化与C_min之间没有显著关系。尚未确定暴露-反应关系。考虑到在儿科患者中观察到的浓度以及缺乏暴露-反应分析，3.89mg/L的C_min似乎是儿科患者探索性的最低目标浓度。

 

 

舒尼替尼

舒尼替尼被细胞色素P450 3A4代谢为其活性代谢产物N-去乙基舒尼替尼。对于暴露-反应分析和TDM，通常使用舒尼替尼和N-去乙基舒尼替尼浓度的总和。由于骨髓抑制和转氨酶水平升高的发展，舒尼替尼在儿科患者中的RP2D按4周使用/2周停用的时间表确定为15mg/m² q.d，低于基于BSA的成人等效物（28mg/m² q.d）。因此，儿科患者的暴露量低于成人。在一项针对患有实体瘤的儿科患者的I期试验中，舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼稳态血浆总C_min为34.9 ng/mL（N=11，范围15.6-90.5 ng/mL），在一项评估舒尼替ib治疗儿科高级别胶质瘤或室管膜瘤的II期试验中为55.4 ng/mL，（N=20，范围22.9-109.7 ng/mL）。在一项针对晚期GIST儿科患者舒尼替尼的I/II期研究中，发现C_min较高的患者的中位PFS较长（低暴露组中位PFS2.6个月，高暴露组PFS9.0个月，n=6）。在一系列患有GIST的儿科患者中，与临床试验中使用的剂量相比，舒尼替尼的耐受剂量更高，毒性特征与成年患者中观察到的相似（50mg/次/d（4周使用/2周停用）的固定剂量）。这是由于与病例系列中描述的儿童相比，临床研究中的儿童在进入临床研究之前接受了更深入的治疗。成人患者的暴露-反应和暴露-毒性关系也得到了广泛的研究。此外，在癌症患者中进行的TDM可行性试验证实，使用C_min≥50 ng/mL（舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼）的目标来指导给药是成功和安全的。因此，建议在舒尼替宁按4周使用/2周停用计划给药时，根据C_min≥50ng/mL（舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼）的成人目标来指导儿科患者的个体给药。

 

 

凡德他尼

在患有多发性内分泌腺瘤2B型相关甲状腺髓样癌的儿童中，范德他尼在100mg/m² q.d的剂量下表现出良好的耐受性和高效性（n=16）。在此剂量水平下达到的暴露量与用300mg/天的注册固定剂量治疗的成年人相似。儿科的平均稳态血浆药物浓度为730 ng/mL，成人为795 ng/mL。由于儿科研究样本量小，疾病进展频率低，因此无法进行暴露-反应分析。此外，成年人的暴露-反应关系尚未发表。因此，对于暴露量低于730 ng/mL的儿科患者，可以考虑剂量递增。

 

 

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-RAF和丝裂原活化蛋白激酶抑制剂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

广泛的研究表明，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf（BRAF）V600突变是成年黑色素瘤患者细胞增殖的重要调节因子。在青少年和成人黑色素瘤中也观察到了类似的突变。但是，由于入组率很低，无法得出疾病病理生理学相似性的结论。此外，在高级别和低级别胶质瘤中都发现了BRAF V600E突变。鉴于肿瘤位置的差异，从成人黑色素瘤患者推断患有脑肿瘤的儿童应谨慎进行。

 

 

维莫非尼

维莫非尼的儿科PK仅在12-17岁BRAF突变阳性黑色素瘤青少年中进行了研究（n=6）。所有接受成人剂量（960 mg b.i.d.）治疗的患者，其稳态C_min均高于成人目标C_min 42 mg/L。在较低剂量水平（720 mg b.i.d.d）下，三分之二的患者的稳态C_min低于该目标。由于本研究因极低的入组率而终止，因此无法确定暴露-反应关系。考虑到青少年与成年人的暴露量相当，黑色素瘤的病理生理学可能相似，在儿科患者中使用维莫非尼TDM的C_min>42 mg/L阈值似乎是合理的。

 

 

达拉菲尼

一项达拉菲尼联合曲美替尼治疗儿童V600阳性HGG和低级别胶质瘤的II期试验。中期分析显示，儿童的客观反应率为38%（n=31），包括1例完全反应和11例部分反应。此外，14名患者病情稳定。由于没有报告儿科PK数据，因此无法为达拉菲尼提出具体的阈值。然而，成人目标C_min可以指导儿童的个体给药。黑色素瘤中拟议的成人靶点C_min基于母体达拉菲尼及其活性羟基代谢物的中位数总和，C_min为99.6 ng/mL。

 

 

曲美替尼

丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶通路被认为是毛细胞星形细胞瘤发生的重要途径。只有接受曲美替尼治疗的毛细胞星形细胞瘤患者（n=6）的病例系列可用。部分反应显示生活质量良好；仅观察到轻微的毒性。对成人黑色素瘤数据的人群分析显示，随着曲美替尼暴露量的增加，应答者的比例也在增加。这种增加表明C_min在10 ng/mL时趋于平稳。此外，在一项成人II期研究中，观察到C_min高于10.6 ng/mL的患者的PFS比低于该C_min的患者长。然而，这种关系在III期试验中没有得到证实。鉴于缺乏报告的儿科PK数据，C_min≥10.6 ng/mL的成人靶点可作为个体化儿科给药的初步靶点。

 

 

考比替尼

目前正在进行一项I/II期临床试验，调查考比替尼在患有实体瘤的儿科患者中的安全性和PK。由于这是第一项调查考比替尼在儿科患者中应用的临床试验，而成人患者中缺乏暴露-反应数据，因此无法提出针对儿科人群的具体目标。当使用考比替尼治疗黑色素瘤时，成人平均C_min≥127 ng/mL可用于指导儿科的TDM。

 

用于肿瘤学的其他激酶抑制剂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

依维莫司

几项体外和异种移植研究表明，横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤/原始神经外胚层肿瘤和儿童胶质母细胞瘤细胞系对mTOR抑制敏感。依维莫司的TDM已被证明在患有非肿瘤相关疾病的儿童中具有价值，但尚未有关于TDM在肿瘤学中的靶点的报道。在依维莫司治疗实体瘤儿科患者（n=25，年龄范围3-21岁）的I期试验中，已表明BSA调整剂量导致的暴露量（AUC_o-inf）与注册的10 mg q.d固定剂量治疗的成人中观察到的暴露量相似。此外，研究表明，3-5mg/m² q.d的较高剂量水平，对应于AUC_0-inf≥200ng/mL*h，对降低AKT磷酸化最有效。对成人依维莫司II期肿瘤学试验（n=945）的荟萃分析表明，依维莫司C_min增加两倍与肿瘤大小减小有关。此外，对接受依维莫司治疗的成年肾细胞癌患者的几项分析发现，C_min值较高的患者PFS有增加的趋势。鉴于上述情况，基于对患有肾细胞癌和胰腺内分泌肿瘤的成年人的暴露-反应分析的C_min≥10 ng/mL的成人阈值似乎最适合作为依维莫司儿科TDM的探索性目标。

 

 

伊布替尼

伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，目前正在研究用于治疗儿童复发或难治性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤。因此，儿科PK数据尚不可用，TDM的目标应基于成人研究的知识。成人使用的靶点是套细胞淋巴瘤的AUC_0-24h为953 ng/mL*h，慢性淋巴细胞白血病的AUC_0-24h为680 ng/mL*h（未报告C_min数据）。然而，在临床实践中实施AUC靶点实际上具有挑战性。因此，未来应进行临床研究，以建立明确的和实际的目标，以指导儿童患者的个体化给药。

 

 

艾德拉尼

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂艾德拉尼用于治疗儿科患者非常有限。一项II期研究旨在包括12岁以上患有霍奇金淋巴瘤的成人和儿童患者，因为预计这两个人群的疾病病理生理学相似。然而，没有包括儿科患者。因此，只有成人PK数据可用。成人剂量选择得到了以下发现的支持，即通过批准剂量的暴露达到了体外磷脂酰肌醇3-激酶抑制所需的90%最大有效浓度125 ng/mL。批准成人剂量的中位C_min为318 ng/mL，可作为儿科患者TDM的探索性最小靶点。

 

 

帕博西尼

帕博西尼是一种细胞周期素依赖性激酶4/6抑制剂。迄今为止，帕博西尼尚未用于治疗儿科癌症。尽管如此，美国国家癌症研究所-儿童肿瘤组（NCI-COG）儿科MATCH（治疗选择的分子分析）试验正在进行中，该试验旨在调查帕博昔利布在患有细胞周期基因激活突变的肿瘤的儿科患者中的作用。此外，帕博昔利对患有复发/难治性实体瘤的儿科患者的剂量递增研究正在进行中。虽然缺乏帕博西利的儿科PK数据，但可以将个体浓度与C_min≥61 ng/mL的成人目标进行比较，以进一步指导个体给药。

 

展望

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

本文探索并总结了指导儿科患者人群给药的靶点证据，并为成人肿瘤学中提出靶点的每种KIs提出了TDM建议。对于所有KIs，尚未发表为儿科提供有效TDM靶点的具有统计学意义的暴露-反应或暴露-毒性关系。这是由于临床试验样本量通常较小，缺乏II期研究，以及收集儿童PK数据的固有障碍。然而，如果预计儿科和成人在疾病病理生理学或药理学靶点方面没有差异，则可以将已建立的成人暴露-反应关系外推到儿科环境中。

这篇综述提出了可用于儿科肿瘤学个性化给药的KIs的经验和实用目标。目标基于疗效所需的最低暴露量，遵循先前发表的综述的方法。这些值需要验证；尽管分子靶点在儿科和成人中是相同的，但其他因素可能在儿科患者疾病的成功治疗中发挥作用。驱动分子靶点在肿瘤细胞存活中的作用在不同的癌症类型中可能不同。此外，由于肿瘤部位可能不同，靶部位的药物浓度可能会发生变化，从而导致暴露-反应关系的改变。在成年人中，已经表明TDM靶点平均对应于观察到的平均C_min的约80%。因此，在等待暴露-反应分析的同时，建议在尚未建立暴露-反应关系的情况下，将平均人群暴露作为个体患者个体暴露的参考目标。此外，这里提出的算法（图1）还为在没有儿科PK或PD先验知识的情况下应用儿科肿瘤学中KIs的TDM提供了指导。几份病例报告报告报告了对儿科患者施用基于体重或基于BSA的成人等效剂量，并取得了良好的临床效果。强烈建议收集所有接受分子靶向KIs治疗的儿科患者的血液样本，并在可行的情况下确定药物浓度，以便更深入地了解暴露-反应和暴露-毒性关系。

在考虑KIs的作用机制和临床药理学特征时，可以预期暴露-反应关系。目前注册用于治疗癌症儿童的少数KI是以固定的BSA剂量给药的。我们确实认识到在儿科患者中使用BSA标度剂量比体重标度剂量的优越性。然而，这种给药方法源于传统的基于毒性的临床试验设计，这些设计用于指导传统的、主要是静脉注射的细胞毒性药物的剂量发现。在目前正在进行的KIs治疗儿科癌症的临床试验中，这种方法仍然在使用。由于这种方法基于找到最大耐受剂量，而不是针对临床有效浓度，因此可能会引入过量服用的风险，这可能会阻碍确定强烈的暴露-反应关系。然而，具有创新设计的儿科临床试验正在出现，以加速儿童药物开发，增加儿童药物的可用性。例如，在一项针对慢性粒细胞白血病儿童的博舒替尼的I期研究中，剂量发现是基于确定一个剂量，该剂量导致的平均暴露量与成人的平均暴露相似。

众所周知，PK在儿童和成人之间可能不同，在不同年龄段的儿童之间也可能不同。儿童体内不同部位的药物分布可能不同，因为体内水分和脂肪的比例取决于年龄。此外，新生儿和幼儿血浆总蛋白的数量减少，这反过来可能导致药物血浆浓度的改变。此外，药物的代谢和消除受到成熟过程的影响。肾清除在一岁左右完全成熟，胃肠道、肝脏和大脑中代谢酶和药物转运蛋白活性的成熟是复杂的，尚未完全表征。鉴于这些成熟的变化和KIs暴露的高度患者间差异，儿科肿瘤学中KIs给药的个体化可能具有重要价值，以便在调节毒性的同时提高疗效。此外，儿童的给药问题、缺乏足够的药物制剂或临时配制的制剂都会影响暴露，从而支持TDM的需求。

分子靶向抗癌药物在儿科患者中的耐受性与成人基本相似。在75%的研究分子靶向药物中，儿科RP2D是BSA调整后成人剂量的90-130%。此外，这些药物的可用PK参数与成人相似。这提倡一种治疗策略，即逐个增加剂量，直到达到成人目标浓度。然而，应该指出的是，儿科患者血浆蛋白浓度的降低理论上可能会导致游离药物浓度的增加，从而增加发生毒性的风险。然而，当由于毒性而需要减少剂量时，可以应用TDM来探索这种毒性是否与高暴露有关。然后可以逐渐减少剂量，同时保持血浆浓度高于目标。因此，该个体患者仍可能以较低剂量成功治疗。当高暴露与儿科长期持续的副作用有关时，可以考虑采用涉及TDM的类似剂量减少策略。迄今为止，此类关系尚未公布。然而，应该指出的是，分子靶向药物会出现长期毒性，如延迟生长和发育。在接受VEGFR抑制剂治疗的儿科患者中，观察到生长毒性。未来需要对儿科患者进行研究，以评估这种毒性对生长和发育过程的长期影响，因为这些信息不能从成人研究结果中推断出来。

总之，本文已经描述了靶向激酶抑制剂的可用儿科药代动力学，并提出了药代动力学靶点，以指导癌症儿科患者的个体化给药。对于所有研究的KIs，都缺乏儿科暴露-反应和暴露-毒性目标。因此，所描述的大多数靶点都是基于成年患者的暴露情况。个体儿科患者的剂量调整可以基于这些目标。然而，这些靶点应在前瞻性随机临床试验中进行验证，以显示其在提高治疗效果和降低毒性方面的价值。

来源：Janssen J M, Dorlo T P C, Steeghs N, et al. Pharmacokinetic targets for therapeutic drug monitoring of small molecule kinase inhibitors in pediatric oncology[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020, 108(3): 494-505.

 

 

 

往期专业TDM撰文回顾

TDM 应用专业指引系列（第三期）

肿瘤药物—5-氟尿嘧啶如何用于临床？

TDM 应用专业指引系列（第二期）

肿瘤治疗药物监测面临的挑战与机遇

TDM 应用专业指引系列（第一期）

肿瘤药物-紫杉醇如何用于临床？

最新研究

如何优化NTM感染患者阿米卡星TDM应用方案？

抗抑郁药物警戒研究

儿童青少年氟西汀血药浓度-剂量关系及影响因素

 

德米特专业导读

如何实现儿童和青少年抗精神病药物个体化应用？