德米特 TDM 专业指引 | 抗癌药物的使用策略与患者的生存率息息相关，或因暴露不足导致肿瘤进展，或因过度暴露导致严重的副作用，甚至死亡。为患者提供个性化治疗方案，避免药物不良反应和治疗失败，具有显著的临床和经济影响。由于缺乏关于如何以及何时启动TDM的指导，TDM尚未在临床中广泛应用。本研究旨在探讨采样策略、生物分析及给药决策等创新方法，以推动肿瘤 TDM 的临床实施。

在适当的时间收集适当的样本是有效实施TDM的关键。对于大多数药物，治疗范围以血液浓度作为参考，因此血浆和血清是抗癌药物TDM的标准基质。这种情况适用于传统的静脉内细胞毒性药物（甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）和较新的靶向治疗（蛋白质/酪氨酸激酶受体和单克隆抗体）。然而，使用血浆作为首选基质也带来了许多问题，通常需要侵入性静脉血液采样、离心步骤，对于某些分析物，需要冷藏储存。临床上，替代基质和替代采样技术可以非侵入性收集的替代基质包括口腔液、尿液、毛发和手指/脚趾甲，外周血单核细胞（PBMC）和脑脊液（CSF）样本采集具有更强的侵入性，但可以更好地评估作用部位的药物浓度。

唾液作为监测抗癌药物的替代基质，其优点在于唾液样本为无创采集且相对容易。然而，TDM的要求是口腔液体和血浆浓度之间存在相关性。从理论上讲，如果存在这种相关性，唾液可以提供替代品药物浓度，从而提供有效药物安全性的指示。然而，对于抗癌药物，迄今为止报道的概念验证方法很少。基于唾液的TDM非常具有挑战性，因为血浆/口腔液体比率是高度可变的，会导致患者间和患者内的差异。

尿液和毛发样本也可作为非侵入性的样本来源，但不适合用于抗癌药物的TDM，因其定量结果无法与血药浓度准确关联。

对于某些作用部位位于细胞内抗癌药物，确定细胞内药物水平被认为是监测药物浓度的一种理想选择。例如，在PBMC中定量5-氟尿嘧啶和酪氨酸激酶抑制剂。然而，由于缺乏处理PBMC的标准化收集/分离和细胞计数程序，因此，细胞内TDM尚未作为常规手段。

与上述替代样品基质相比，CSF需要从腰椎穿刺进行高度侵入性采样。对于几种药物，与PBMC类似，CSF中的浓度直接反映了靶位点的浓度。例如，用于定量CSF中的蛋白质/酪氨酸激酶抑制剂以监测脑转移治疗中的浓度或评估抗癌药物通过血脑屏障的渗透的方法。因此，尽管CSF取样具有侵入性，但它仍然是抗癌药物的TDM。

微量采样是另一种替代采样技术，仅需采集少量血液（<50 μL），干血点（DBS）采样是其中一种最常用的方法。与传统的静脉采血相比，微量采样不依赖采血师，能够在医院之外进行样本采集。为门诊病人的护理提供了很大的优势，特别是生活在农村和偏远地区的肿瘤病人。微创与小样本体积收集的特点也为儿科患者血样采集创造可能。此外，DBS样品可以提供优于液体微量样品的稳定性优势，也使得样品的运输和储存更具成本效益。

虽然有大量关于通过DBS进行TDM的论文，但其中相对较少研究抗癌药物。基于DBS的方法已被描述用于测量激素治疗药物、抗代谢物、烷化剂、紫杉烷、长春花生物碱和拓扑异构酶抑制剂。同时，也存在与基于DBS的定量方法相关的一些问题/挑战。其中，红细胞压积效应无疑是DBS研究中讨论最广泛的问题，因为偏离红细胞压积值可能会显著影响定量结果。由于微量采样的样本量较小，这也意味着需要更灵敏的分析技术-比如液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）仪器。由于大多数抗癌药物的当前参考区间指的是血浆浓度，因此必须针对每种单独的化合物评价常规采样的静脉血浆和毛细血管DBS之间的相关性，并且需要从血液到血浆浓度的转换，或者需要建立血液参考区间。

新的微量取样装置陆续问世，例如，用于体积吸收微量采样的Mitra装置、 Capitainer 、和hemaPEN 等。在抗癌药物的TDM领域，已报告了2种基于体积吸收微量取样的方法：用于米托坦和用于临床前药代动力学研究中2种单克隆抗体的测定。 Bhatnagar等人还发表了一种使用干燥血浆斑点监测阿比特龙及其活性代谢物的方法。

无论通过何种方式采集，用于TDM的样本都需要可靠的药物浓度定量，以用于临床决策。LC-MS/MS是公认的金标准，但专业TDM实验室的建立和运行以及分析方法的开发是昂贵、耗时、复杂的，并且需要操作者具备高水平的专业知识。这些仪器凭借其高灵敏度和特异性，可以提供最小的样品制备，进一步使用机器人自动化，并适应多种分析物结合到单一的测定，从而减少工作量和改善周转时间。

然而，现实情况是，对于许多肿瘤治疗中心，特别是发展中国家和偏远地区的肿瘤治疗中心，并不具备高灵敏的肿瘤治疗药物监测的能力，与抗菌药物TDM所需的即时剂量调整不同，对于许多抗癌药物，样本采集和结果有效性之间存在中度延迟是可以接受的，特别是对于那些包含停药期（如舒尼替尼）或仅在每个治疗周期开始时给药（如卡铂）的药物。在这些情况下，将样本运送到已建立的TDM实验室成为一种可行的选择；由于没有国际数据库可以支持肿瘤TDM检测的可行性，因此需要开展国际合作，这将有利于在发展中国家和资源匮乏地区建立卓越中心，以支持肿瘤TDM。

当然，通过样本运输获得TDM的稳健生物分析方法并不适合所有抗癌治疗，特别是那些需要立即做出给药决策的治疗。以白消安为例，每日给药实时调整以确保治疗效果：即在第一次剂量后在指定的时间点收集样本，并且必须在12小时内转换结果，作为第二次给药剂量的个性化参考。同样，对于甲氨蝶呤治疗，可以快速定量药物浓度，以告知补救治疗的开始和持续时间。实验室和临床医生需保持密切合作，以获得及时、可靠的结果，为病人提供最佳护理。

对药物浓度测量结果的解读是临床TDM的关键环节。根据药理学原理，药代动力学目标可能是总体药物暴露量的量度（即曲线下面积，AUC）。这些信息通常是基于同质性人群的药代动力学研究。这些研究中患者的浓度-时间曲线高度一致，谷浓度与AUC之间的相关性很好。然而，真实的患者人群通常呈现多样化，包括从临床试验中排除的肥胖者、老年人、合并用药/疾病患者和恶病质患者，这些患者的药代动力学特征可能存在显著差异。因此，尚不清楚使用谷浓度作为癌症人群中药物暴露的替代指标是否合适。以舒尼替尼及其活性代谢产物的药代动力学特征为例，其清除率和体积参数存在非常明显的个体间差异（变异系数38-59%）。据此，剂量调整至相同目标谷浓度的个体之间，舒尼替尼+SU 12662 AUC值可能存在>2倍的差异。Huok等人研究表明，对于舒尼替尼，AUC与疗效和毒性的关系比谷浓度更强。

对于某些特定药物，谷浓度提供了总体药物暴露的良好替代测量，例如米托坦，其终末半衰期较长，在给药间隔内浓度波动极小。而对于一些其他抗癌药物，TDM由于其他因素而进一步复杂化。例如纳武利尤单抗随时间变化的药物消除与疗效相关。因此，早期开始TDM和优化治疗有可能对整个治疗过程产生实质性影响。其他因素，如治疗制剂之间的不同药代动力学，如天冬酰胺酶，和许多基于蛋白质的治疗药物的抗药抗体的发展，是有效解释测量的药物浓度和随后剂量调整的重要考虑因素。

在临床上药物计量学越来越受到重视，因为其能够对最合适的药物和给药方案进行选择。在TDM的背景下，应用药物计量学可以根据测量浓度预测真实药物暴露（即贝叶斯估计），也可用于确定最佳TDM策略。贝叶斯采用药物药代动力学、个体患者因素（例如体重、年龄、肾功能等）和测量的药物浓度来预测该个体的完整浓度-时间曲线。使用这些方法，收集的谷值样本可用于计算每个个体的AUC，据此可调整药物剂量。在一项研究中，贝叶斯方法被用于优化白血病儿童的化疗治疗，与传统化疗治疗相比，优化治疗后患者获得更好的预后，5年后复发风险降低2倍。

药物计量学还提供了探索不同TDM策略的能力，并为进一步探索和/或临床实施确定最佳策略。在已经建立了AUC治疗目标的万古霉素的例子中，药物计量模拟表明基于谷浓度的剂量将导致50%-60%的个体过量。同样，从上述舒尼替尼的例子中可以看出，这些方法可用于探索与基于AUC的给药相比，基于替代谷浓度的剂量调整的适用性。假设舒尼替尼+SU 12662 AUC治疗目标为1000-1500 ng h/mL，对典型患者进行模拟转移性肾细胞癌患者的研究表明，基于谷浓度的给药导致30%的患者过度暴露，而根据AUC给药的患者中只有10%。

药物计量学也可用于指导抗癌药物的TDM，但该方法在临床实践中并未得到广泛应用，主要原因是全球药物计量学科学家严重短缺。这也意味着TDM的潜在益处将大打折扣。此外，抗癌药物的药理学模型仍然缺乏，目前只有甲氨蝶呤、白消安、卡铂和伊马替尼的药理学模型可用。最后，卫生专业教育是有效实施TDM另一个关键因素。虽然向卫生专业人员提供TDM特定教育已被证明可以减少不适当的处方并改善TDM，但可用于指导有效教育策略设计和实施的证据有限。

随着肿瘤TDM的循证基础不断发展，转化为临床实施仍然有限。尽管在许多治疗领域，TDM是一种常规的技术。但因肿瘤疾病存在特殊性，在克服各种障碍之前，需要考虑临床背景。许多科学学科的进步带来的机会有可能促进临床实践。在其他治疗区域中出现了用于TDM的证据，但需要在肿瘤学领域进行其他工作。这些前景有效地促进临床转化，特别是在偏远和资源较差的地区，将需要建立国际联盟，以提供全面的证据基础，并促进肿瘤TDM的临床实施。

参考文献：Menz BD, Stocker SL, Verougstraete N, Kocic D, Galettis P, Stove CP, Reuter SE. Barriers and opportunities for the clinical implementation of therapeutic drug monitoring in oncology. Br J Clin Pharmacol. 2021 Feb;87(2):227-236. doi: 10.1111/bcp.14372.